Sintesi chimiche
Enciclopedia della Scienza e della Tecnica (2007)
Sintesi chimiche
La sintesi, che in termini generali può essere definita la preparazione di un composto chimico a partire da sostanze a struttura più semplice, occupa, unitamente alla struttura e alla reattività, una posizione centrale nella chimica contemporanea. Essa riguarda le sostanze organiche, inorganiche e organometalliche, in forma di individui chimici, polimeri e materiali. La sintesi moderna si è evoluta verso metodologie guidate dalla sempre maggiore comprensione dei suoi parametri chimico-fisici e dal calcolo teorico con l'ausilio di sistemi computazionali.
In questo modo la sintesi è divenuta meno empirica e molto più complessa per quel che riguarda la sua pianificazione, ma anche più semplice ed efficace sul piano sperimentale. Per esempio, la miglior conoscenza dell'effetto del solvente sulle reazioni organiche ha consentito, per ogni reazione, la scelta del solvente con le caratteristiche di acidità, basicità, capacità di coordinazione, polarità, ecc., più adatte, realizzando così velocità di reazione, rese e selettività enormemente più elevate di quelle ottenute in passato con l'impiego di uno stesso solvente standard per reazioni molto diverse tra loro.
Nella sintesi chimica è possibile distinguere due branche: la prima è rivolta alla sintesi di un determinato tipo di prodotto, mentre la seconda si pone come obiettivo una metodologia generale per ottenere la formazione e/o la rottura di determinati tipi di legame. Le due branche possono essere designate rispettivamente come sintesi mirate e metodologie di sintesi. Le prime si avvalgono delle seconde per il raggiungimento dello specifico obiettivo che si propongono, mentre le seconde offrono soluzioni generali. Per esempio, la sintesi dell'etanolo appartiene alla categoria delle sintesi mirate, mentre le metodologie utilizzabili si riferiscono all'idratazione di olefine, alla carbonilazione di alcoli, all'ossidazione di idrocarburi, e così via. Analogamente la sintesi di una zeolite è mirata, mentre le metodologie sottostanti si riferiscono alla combinazione degli ossidi metallici in generale. Sintesi mirate e metodologie di sintesi, comunque, si alimentano reciprocamente. Queste ultime verranno considerate per prime in quanto costituiscono il fondamento delle sintesi mirate.
Negli ultimi decenni si è prodotto un radicale cambiamento nel panorama della chimica. Ne sono stati fattori determinanti l'avvento di metodologie catalitiche, biocatalitiche e di assemblaggio molecolare attraverso interazioni deboli, lo sviluppo della quantomeccanica e la miglior conoscenza dei parametri chimico-fisici che condizionano velocità, resa e selettività delle reazioni chimiche. Prenderemo pertanto in considerazione alcuni dei più significativi aspetti su cui s'imperniano le moderne metodologie di sintesi.
Metodologie di sintesi
Le metodologie di sintesi comprendono le sintesi organiche, inorganiche e organometalliche. Per molti anni la sintesi organica è stata dominata da una serie di reazioni. Per enumerarne solo alcune ricordiamo le reazioni di condensazione e le reazioni di Grignard, in cui specie formalmente designate come carbanioni di organometallici polari (per es., l'etile in EtMgBr) attaccano atomi di carbonio di ridotta densità elettronica; le reazioni di Friedel-Crafts, in cui la specie attiva è formalmente costituita da carbocationi di organometallici polari (per es., l'etile in EtAlCl4) e il substrato è offerto da aromatici donatori di elettroni o da specie analoghe; le reazioni omolitiche in cui la specie attaccante è un radicale; le reazioni di Wittig, in cui uno zwitter-ion fosforo-carbonio (che contiene una carica positiva e una negativa nella stessa molecola) attacca gruppi carbonilici e, infine, le reazioni di Diels-Alder o elettrocicliche. Le reazioni venivano tradizionalmente condotte per riscaldamento in solventi tipo etere etilico, benzene o cloroformio, in presenza di reagenti organometallici sensibili ai solventi protici e in etanolo o etanolo-acqua in caso contrario. Per quel che riguarda le sintesi inorganiche esse si basavano essenzialmente su processi di scambio od ossidoriduttivi prevalentemente in soluzione acquosa. Solo più recentemente la necessità di lavorare con specie labili in processi catalitici ha portato all'impiego di tecniche di sintesi in ambiente inerte e non protico.
Sintesi catalitiche ad alta efficienza e selettività
Benché le sintesi catalitiche siano una realtà industriale da vari decenni, esse si sono evolute in modo spettacolare aumentando l'efficienza, in termini di velocità, turn over (molecole trasformate per mole di prodotto), resa (moli di prodotto utile per mole di substrato messo in reazione) e selettività (moli di prodotto utile per mole di substrato convertito). Per selettività s'intende non solo la chemioselettività (cioè la scelta di una specie molecolare rispetto a un'altra), ma anche la regioselettività (scelta di un sito d'attacco in preferenza a un altro), la stereoselettività (scelta di una disposizione spaziale piuttosto di un'altra) e l'enantioselettività (scelta di una forma otticamente attiva a preferenza di un'altra).
Catalisi acido/base
Progressi importanti sono stati realizzati nel campo della catalisi acido/base di reazioni organiche attraverso l'impiego di catalizzatori solidi, acidi o basici. Così, le ben note reazioni di Friedel-Crafts attualmente sono realizzabili attraverso l'impiego di ossidi metallici, in particolare di zeoliti (ossidi misti di silicio e di alluminio che formano strutture attraversate da canali capaci di ospitare substrati e reagenti). Una specie protonica legata all'ossigeno zeolitico (con OZ = residuo zeolitico) è ritenuta responsabile della formazione dell'intermedio reattivo, come l'alchilazione del benzene con un'olefina (R = alchile, arile) (fig. 2).
In modo analogo molte reazioni catalizzate da acidi, come l'ossidazione con acqua ossigenata di olefine a epossidi, l'ossidazione di fenoli a difenoli e le trasposizioni acide sono realizzate vantaggiosamente con catalizzatori solidi di tipo zeolitico. Solidi a carattere acido intervengono cataliticamente anche in processi di cracking e deidrogenazione di vario tipo di idrocarburi a olefine. L'arte di condurre l'ossigeno alla superficie reattiva del catalizzatore è alla base dello sviluppo di queste tecniche, che, in molti casi, prevedono il movimento di ioni in un reticolo solido. Non diversamente dai catalizzatori solidi acidi, quelli a carattere basico rappresentano la versione più moderna delle sintesi catalizzate da basi in soluzione.
Catalisi con metalli di transizione
Il campo della catalisi che si è sviluppato e continua a svilupparsi più velocemente si basa sull'impiego di metalli di transizione in fase omogenea o eterogenea in vari stati di ossidazione e prevalentemente sotto forma di complessi organometallici. In questo caso si sfrutta la capacità coordinante di metalli al fine di stabilire legami direzionali con molecole oppure con gruppi organici o inorganici, che vengono così attivati, cioè trasformati in specie reattive. In questo modo l'idrogeno può essere scisso con formazione di due legami metallo-idrogeno H−M−H e l'ossigeno può dar luogo alla formazione di legami metallo oxo M=O o peroxo M(−O−O−) e a varie altre specie, mentre il carbonio idrocarburico viene attivato attraverso la formazione di specie reattive metallo carbonio M-C. Su questi legami possono verificarsi vari tipi di reazione, come quelle di inserimento di composti insaturi (olefine, ossido di carbonio, ecc.) seguite da eliminazione riduttiva, che ripristina il metallo nel suo stato di ossidazione iniziale consentendogli così di agire come catalizzatore. Alternativamente possono avvenire molti altri stadi di reazione che consentono la trasformazione della catena legata al metallo prima della sua _eliminazione finale. Una rappresentazione semplificata del funzionamento di un catalizzatore M in vari tipi di reazione è contenuta nella fig. 3.
Reazioni catalitiche di questo tipo e varie altre ancora hanno trovato applicazione industriale. La ricerca è rivolta ora a sviluppare sintesi ad alta efficienza e selettività. La chimica offre al ricercatore diverse opzioni che vanno dalla variazione del metallo e del suo stato di ossidazione alla progettazione di leganti e all'utilizzazione di mezzi di reazione diversi. Si tratta, infatti, di impiegare per ogni reazione metalli che abbiano il giusto potenziale per favorire il percorso di sintesi desiderato. Il condizionamento fine del metallo avviene poi attraverso l'impiego di leganti che possono essere molto sofisticati in quanto hanno il compito di controllare il movimento di elettroni verso- o dal centro catalitico e l'accesso del substrato e del reagente al medesimo centro in modo tale da evitare l'instaurarsi di reazioni secondarie non desiderate. Il solvente, o il mezzo di reazione in generale, può esercitare un'influenza determinante sull'associazione di leganti e substrati al centro metallico e sulla loro dissociazione. Occorre rilevare che leganti, substrati e reagenti possono essere causa di inibizione dell'attività catalitica in seguito alla formazione di complessi troppo stabili. Questo rappresenta un grosso problema nell'elaborazione di efficienti sistemi catalitici. Non meno importante è il problema dell'individuazione dei fattori responsabili del controllo della selettività nei suoi aspetti di chemio-, regio-, stereo- ed enantio-selettività. Il sistema catalitico, infatti, può preferire per ragioni steriche ed elettroniche una molecola o una posizione o una disposizione spaziale piuttosto che un'altra e dev'essere corretto attraverso un'opportuna modulazione dei leganti.
Catalisi asimmetrica
L'argomento che suscita maggior interesse dei ricercatori nel campo delle sintesi organiche riguarda la catalisi asimmetrica. Ottenere selettivamente uno solo dei due enantiomeri, che compongono una sostanza chimica con carbonio asimmetrico (per es., le nostre due mani, sono eguali ma non sovrapponibili), è un obiettivo perseguito da molto tempo. Trattandosi di composti chimici eguali, essi non sono separabili chimicamente ma sono rilevabili in base alla loro proprietà di ruotare il piano della luce polarizzata e sono perciò designati come sostanze otticamente attive. Il metodo tradizionale, per ottenere un enantiomero puro, consiste nella separazione per via indiretta, secondo la quale la miscela racemica dei due enantiomeri viene fatta reagire con una sostanza enantiomericamente pura. Partendo da un composto con un carbonio asimmetrico, si ottiene per ognuno dei due enantiomeri un composto con due centri chirali. Questi due nuovi composti, chiamati diastereoisomeri, costituiscono individui chimici distinti e pertanto separabili, per esempio per cristallizzazione. Per ottenere poi i due enantiomeri puri desiderati si può ricorrere a un'operazione chimica capace di eliminare la sostanza ausiliaria usata per la risoluzione e quindi rigenerarla.
La catalisi asimmetrica si basa sulla formazione di due diastereoisomeri, attraverso la coordinazione di un substrato suscettibile di essere trasformato in composto chirale, e perciò denominato prochirale, a un complesso organometallico contenente un legante otticamente attivo. I due diastereoisomeri così formati vengono fatti reagire in situ con un reagente che li discrimina formando un solo enantiomero ed eliminando nel contempo il complesso organometallico originario, la cui attività catalitica può continuare ulteriomente. In questo modo, un substrato prochirale olefinico può essere trasformato mediante idrogenazione catalitica in un enantiomero del corrispondente composto saturo, come indicato nella:
[1] formula
dove R1, R2 = sostituenti; L-M = complesso organometallico catalizzatore; L = legante; S = substrato prochirale che dà luogo a stereoisomeri di chiralità opposta (+ o −); * indica l'attività ottica; S*H2 è uno dei due enantiomeri prodotto selettivamente.
Questo metodo ha trovato applicazione nella sintesi mirata di importanti prodotti della chimica fine. I problemi che rimangono aperti sono prevalentemente legati alla realizzazione di complessi catalitici capaci di ottenere enantioselettività totale (pura) mediante progettazione di leganti con la corretta geometria. Un altro problema riguarda l'amplificazione della chiralità: partendo da un'attività ottica minima si sono raggiunti valori elevatissimi mediante opportuni sistemi catalitici capaci di favorire una forma enantiomerica inattivando l'altra. Lo sviluppo di nuovi e più idonei catalizzatori prosegue intensamente.
Sintesi di polimeri
Considerazioni di simmetria sono alla base degli sviluppi più recenti nella progettazione di leganti per polimerizzazioni catalitiche. È opportuno ricordare che la sintesi di polimeri si basa sulla reiterazione di atti elementari come la condensazione di due gruppi (per es. un gruppo carbossilico con un gruppo alcolico), o l'addizione di specie reattive (radicali, cationi, anioni, gruppi coordinati, ecc.) a un substrato accettore (per es., un'olefina). La catalisi Ziegler-Natta opera nella sfera di coordinazione di un complesso contenente un legame metallo-carbonio. Mentre sono in atto importanti realizzazioni industriali come le sintesi del polietilene e del polipropilene, gli sviluppi più recenti della ricerca hanno condotto a elaborare una grande varietà di sistemi catalitici, sia in fase omogenea sia in fase eterogenea che consentono il controllo della reattività dei siti specifici in cui avviene la crescita della catena polimerica.
La fig. 4 mostra il processo iniziale di crescita di una catena di polipropilene secondo due modalità diverse di regiochimica. L'attacco del metallo avviene sul carbonio esterno sia su quello interno, dell'ultima unità di propilene incorporata nella catena in crescita. Al termine della polimerizzazione la catena si stacca dal metallo, generalmente attraverso l'eliminazione di idrogeno, che conduce alla formazione di un doppio legame terminale.
Più complesso è il problema della stereochimica in quanto i gruppi laterali (metile nel caso del propilene) possono disporsi dalla stessa parte (polimeri isotattici) oppure da parti opposte alternate (polimeri sindiotattici) o in modo irregolare (polimeri atattici). Oltre queste possibilità ne esistono però molte altre che conducono a blocchi isotattici accanto a blocchi sindiotattici oppure atattici o alla copolimerizzazione con altri monomeri olefinici ecc. Il controllo della stereoselettività può dipendere dal tipo di catena polimerica o dal tipo di simmetria del legante usato. Quest'ultimo può rendere eguali i due siti dove generalmente avviene l'attacco della catena polimerica al monomero olefinico (siti omotopici) oppure può renderli immagini speculari l'uno dell'altro (siti enantiotopici). Nei due casi il polimero risultante sarà isotattico o sindiotattico, rispettivamente, in quanto nel passare da un sito all'altro la catena polimerica vedrà lo stesso intorno o la sua immagine speculare. I polimeri olefinici si presentano generalmente in forma elicoidale con un passo dell'elica dipendente dall'ingombro sterico dei sostituenti.
La progettazione di nuovi catalizzatori comprende metalli e leganti di natura diversa e grazie all'applicazione pratica degli ultimi sviluppi nella quantomeccanica si realizzeranno sintesi di polimeri sempre più raffinate.
Reazione di metatesi
Fra le reazioni catalitiche di maggiore interesse occupa un posto particolare la reazione di metatesi delle olefine. Essa consente la rottura di un doppio legame in frammenti carbenici che possono combinarsi con altri, generati per rottura di un secondo doppio legame, formando così nuove olefine. Un metallocarbene è responsabile dell'inizio della reazione, che implica la formazione di un metallociclobutano, capace a sua volta di scindersi dando luogo a una nuova olefina e a un nuovo metallocarbene. Un esempio molto semplice è mostrato nella fig. 5, che si riferisce a un solo tipo di olefina, ma anche olefine diverse tra loro possono essere sottoposte efficacemente a metatesi incrociata.
Nonostante la complessità del meccanismo, la reazione si presta alla realizzazione sintetica di una grande varietà di prodotti. Questa metodologia risulta particolarmente interessante se applicata a olefine sostituite con vari gruppi funzionali, all'ottenimento di una stereochimica preferenziale, al campo degli alchini e dei polimeri e alla sua realizzazione in mezzo acquoso. Yves Chauvin, Robert H. Grubbs e Richard R. Schrock hanno ricevuto nel 2005 il premio Nobel per la chimica per la scoperta e l'individuazione del meccanismo di questa reazione.
Sintesi con catalizzatori organici
Accanto alle sintesi con catalizzatori organometallici, che dominano il campo delle reazioni catalitiche, sono da annoverare anche quelle in cui il catalizzatore è un composto organico. Queste reazioni risalgono a molti anni addietro, ma vengono citate qui perché questo settore sta vivendo un nuovo sviluppo in seguito alla scoperta dell'attività catalitica di varie molecole neutre. Tra queste menzioniamo, per esempio, il radicale nitrossido, che catalizza le reazioni di ossidazione organiche e le polimerizzazioni radicaliche o anche le trialchilfosfine che favoriscono le addizioni di tipo Michael a olefine o ad alchini.
Reazioni a molti stadi in sequenza
La moderna sintesi organica consente anche la realizzazione di reazioni multiple in sequenza, in cui determinate molecole o gruppi vengono trasformati secondo un ordine ben definito. Benché alcuni tipi di molecole organiche possano essere sintetizzate in questo modo in assenza di catalizzatori metallici, i risultati più significativi vengono dall'impiego di catalizzatori organometallici, prevalentemente dell'VIII Gruppo del sistema periodico degli elementi. Si possono così sintetizzare molecole complesse che vengono scelte a partire da pool molecolari costituiti da molecole semplici in modo chemio-, regio- e stereo-selettivo. Si simula, in questo modo, il comportamento degli enzimi. Quest'obiettivo richiede anche l'elaborazione di metodologie sintetiche in cui reazioni promosse da diversi tipi di catalizzatori vengano accoppiate in modo da utilizzare il prodotto dell'attività di un catalizzatore come substrato per il successivo catalizzatore. Ricerche in questo senso offrono interessanti prospettive.
Reazioni pericicliche
Le reazioni di cicloaddizione, o, più in generale, pericicliche, rappresentano un terreno tradizionale della chimica, che ha però subito un forte rilancio dagli studi teorici (regole di Woodward-Hoffmann). Anche se s'impiegano catalizzatori che modificano per trasferimento di carica il carattere accettore o donatore dei componenti (diene e dienofilo), l'accelerazione della reazione e la sua selettività dipendono dalla formazione di stati di transizione ciclici derivanti dalla delocalizzazione degli elettroni implicati. Le reazioni pericicliche si prestano bene agli studi quantomeccanici rivolti a stabilire le condizioni per la formazione di stati di transizione ciclici. Sulla base di queste guide teoriche si stanno moltiplicando gli studi rivolti a costruire molecole complesse attraverso reazioni di cicloaddizione intramolecolare.
Sintesi organiche su matrici solide
Un'importante tecnica di sintesi di molecole organiche, che consente l'automazione dei vari stadi che conducono al prodotto, è stata elaborata da Bruce Merrifield (premio Nobel 1984). Essa prevede l'ancoraggio a una matrice solida del composto che si desidera trasformare. I passaggi richiesti per la sintesi vengono poi effettuati sul solido ricorrendo a gruppi protettivi dei gruppi funzionali che non si vogliono far reagire. Il prodotto, deprotetto e purificato allo stato solido, viene alla fine liberato con appropriati reagenti. In questo modo si possono ottenere policondensazioni di amminoacidi a peptidi e numerose altre reazioni (polisaccaridi, polinucleotidi, e così via). Il sistema si presta a una completa automazione e continua a essere impiegato in numerose sintesi.
Sintesi di composti di coordinazione od organometallici ancorati a superfici
Una tecnica moderna di sintesi di composti di coordinazione od organometallici, particolarmente adatta per composti facilmente alterabili in soluzione, consiste nell'ancorare precursori metallici a superfici (per es., all'ossigeno della silice) effettuando poi la trasformazione desiderata sulla specie ancorata. Il prodotto finale viene poi staccato dalla superficie attraverso opportune reazioni.
Sintesi di composti nanostrutturati
Composti nanostrutturati, ossia con dimensioni intorno a 10−6-10−7cm, derivanti dall'aggregazione di atomi o molecole, possono essere prodotti ricorrendo ad ambienti confinati, capaci di influenzare la crescita dei composti stessi nelle dimensioni desiderate. Così come una proteina come la ferritina può influenzare la formazione di cluster di ossidi di ferro nei sistemi biologici, è possibile ottenere sintesi simili ricorrendo a micelle o vescicole capaci di esercitare un'analoga funzione. Composti nanostrutturati del carbonio sono anche i fullereni (C-60, la cui struttura è simile a quella di un pallone da calcio, con un diametro medio di ca. 7× 10−8cm, C-70, ecc.) e i nanotubi di carbonio, tutti ottenibili all'arco elettrico. Numerosi nanocomposti, derivati da elementi o da combinazioni elementari, sono attualmente oggetto di studio.
Sintesi supramolecolari mediante autoassemblaggio
La sintesi supramolecolare si è sviluppata negli ultimi decenni. Essa si basa sulle interazioni deboli quale criterio ordinatore. Benché sistemi autoassemblati siano molto diffusi in natura (doppia elica del DNA, polipeptidi, membrane cellulari, ecc.), e anche in prodotti sintetici (fibre, sostanze plastiche, ecc.) la tecnica dell'autoassemblaggio basata su interazioni non covalenti (forze di van der Waals, interazioni elettrostatiche, trasferimento di carica, coordinazione a metalli, ecc.) è ancora ai suoi inizi, pur essendosi già raggiunti risultati importanti sia per quel che riguarda la sintesi organica che per quella inorganica e metallorganica. Si tratta di scegliere siti capaci di interazioni non covalenti nei punti necessari per l'autoassemblaggio. Per esempio, un sistema contenente catene polipiridiniche si legherà a un sale rameoso attraverso l'azoto ripetendosi lungo la catena e il tipo di coordinazione intorno al rame produrrà una struttura elicoidale. È anche possibile ospitare una molecola dentro la cavità di un'altra se gruppi complementari nell'una e nell'altra sono capaci di riconoscersi, per esempio attraverso ponti d'idrogeno o legami coordinativi. In genere il corretto posizionamento di gruppi donatori e recettori può assicurare l'autoassemblaggio anche di molecole complesse. Sistemi supramolecolari sono presenti nei complessi organometallici impiegati come catalizzatori ma anche altri tipi di strutture supramolecolari, capaci di esercitare attività catalitica, sono oggetto di studio.
La sintesi di solidi inorganici, come ossidi e solfuri, costituisce un'importante area della chimica dello stato solido. L'assemblaggio di queste specie in strutture cristalline è uno degli argomenti in corso di sviluppo nel campo della chimica supramolecolare. Quella che viene chiamata ingegneria dei cristalli si sta rapidamente sviluppando nonostante la difficoltà derivante dal fatto che la sintesi è cineticamente controllata e non si può quindi prevederne l'esito in base a considerazioni termodinamiche.
Sintesi fotochimiche
La possibilità di indurre reazioni chimiche utilizzando energia luminosa di lunghezza d'onda tale da produrre la rottura di un legame covalente è stata riconosciuta da molto tempo. Più recentemente la possibilità di eccitare un elettrone, facendolo passare nell'orbitale di uno stato eccitato, ha spinto la ricerca verso sistemi sempre più efficaci di separazione dell'elettrone dal protone, basati su dispositivi di intrappolamento che permettono di utilizzare l'elettrone prima che questo si ricongiunga al protone. Come in molti altri casi, la sintesi chimica si ispira a quella biologica e in particolare al ciclo di riduzione dell'anidride carbonica a zucchero. In questo processo lo stadio preliminare consiste nel convogliare l'elettrone verso il sistema catalitico riducente attraverso un complesso sistema di porfirine.
Sistemi che sviluppano idrogeno dall'acqua sotto l'azione della luce sono stati già descritti e catalizzatori a base di biossido di titanio, drogati con opportune combinazioni metalliche, hanno mostrato una discreta potenzialità. La conoscenza del sistema di conduzione elettronica acquista carattere fondamentale per lo sviluppo di questo tipo di sintesi.
Sintesi elettrochimiche
L'elettrochimica offre un potente strumento per trasmettere o ricevere elettroni da un sistema liquido o solido a un adatto accettore e pertanto genera possibilità di sintesi basate sull'utilizzazione dell'elettrone. Tradizionalmente, la necessità di un liquido ionico per condurre la corrente elettrica in una cella elettrochimica, limitava l'ambito dell'elettrochimica ai solventi acquosi, capaci di sciogliere sali inorganici (sintesi cloro-soda) od organici (sintesi di Kolbe). La scoperta di sali organici conduttori, assieme al miglioramento degli elettrodi e al più efficace controllo delle condizioni di reazione, ha consentito l'impiego della sintesi elettrochimica in realizzazioni industriali importanti come la sintesi dell'adiponitrile da acrilonitrile al catodo di una cella elettrolitica che sfrutta l'elettrone e il protone ricavati dall'acqua. Da questa scoperta, l'elettrochimica organica ha preso nuovo impulso e numerose sintesi sono state realizzate utilizzando metodologie di reazione al catodo o all'anodo di una cella elettrolitica. Sistemi fotoelettrochimici combinano poi la sintesi fotochimica con quella elettrochimica, in particolare per lo sviluppo dell'idrogeno dall'acqua, come spiegato nella sezione precedente.
Trasferimento dei concetti della biologia alla sintesi chimica
Una serie di sintesi chimiche di derivazione biologica, di cui un esempio è offerto dalle reazioni collegate alla fotosintesi, si è sviluppata ed è in continuo accrescimento. I criteri che presiedono alla sintesi biologica, infatti, possono essere importati a uso della sintesi chimica. Esempi significativi sono offerti dagli enzimi artificiali, dalle reazioni catalizzate da anticorpi e dall'autoreplicazione.
Enzimi artificiali
Quali catalizzatori naturali gli enzimi esplicano attività estremamente selettive nell'ambiente biologico. Essi, però, possono essere trasferiti ad ambienti chimici che contengono substrati e mezzi di reazione diversi. In queste condizioni, la loro attività può adattarsi ai nuovi substrati ed esprimersi egualmente in modo selettivo.
Alternativamente, la trasformazione chimica dell'enzima, per esempio la sostituzione di un amminoacido in una proteina che fa parte della struttura enzimatica stessa, può generare diversa attività e altri tipi di sintesi. Agli enzimi che provengono da trasformazioni chimiche è stato dato il nome di enzimi artificiali.
Sintesi con anticorpi
È ben noto come sostanze estranee al nostro organismo suscitino una reazione di difesa in cui sostanze chiamate anticorpi, che possiedono elevate proprietà di riconoscimento molecolare, riconoscono e neutralizzano per coordinazione le sostanze estranee. Questa capacità coordinante è stata utilizzata per suscitare anticorpi di molecole che hanno strutture analoghe a quelle dello stato di transizione di reazioni organiche che si vogliono catalizzare. Stabilizzare lo stato di transizione di una reazione mediante coordinazione significa appunto favorire tale reazione. Pur non essendo possibile isolare uno stato di transizione, si può sempre ipotizzare un composto analogo stabile, con proprietà strutturali e steriche simili, e gli anticorpi che esso susciterà saranno capaci di stabilizzare anche lo stato di transizione della reazione desiderata. Sintesi di questo tipo sono state già realizzate ma la tecnica è ancora ai suoi albori.
Autoreplicazione
L'esempio più noto di una molecola che ricopia se stessa è offerto dall'autoreplicazione delle catene di DNA, le cui basi stabiliscono ponti d'idrogeno con altre basi complementari. Se, pertanto, una catena capace di riconoscimento molecolare viene posta in contatto con suoi spezzoni complementari, essa è in grado di ricostituirsi mediante impiego di reagenti che provochino la saldatura dei vari spezzoni, riproducendo così la molecola originaria. Questo criterio di autoreplicazione sta alla base dell'origine della vita. La sintesi chimica sta muovendo i primi passi in questo affascinante settore (fig. 6).
Nuovi mezzi per le sintesi chimiche
La velocità e la selettività delle sintesi chimiche sono profondamente influenzate dal mezzo di reazione in cui avvengono. Lo studio delle coppie ioniche presenti in soluzione ha da tempo condizionato lo sviluppo della sintesi attraverso l'impiego di solventi aprotici dipolari, come la dimetilformammide, il dimetilsolfossido, la tetrametilurea, ecc., capaci di coordinare specie cationiche più fortemente di quelle anioniche, così favorendo la reattività di queste ultime. Per esempio, lo ione fluoruro nel fluoruro di cesio è così debolmente coordinato dalla dimetilformammide, impiegata come solvente, da poter esercitare attività catalitica al posto dei tradizionali catalizzatori basici in molte reazioni di condensazione. La progettazione razionale del solvente, per un determinato tipo di reazione, deve tener conto del meccanismo al fine di facilitare lo stadio determinante della velocità. Per esempio, uno stadio polare consistente nella dissociazione di un anione da un complesso cationico verrà favorito da un solvente polare. Recentemente sono stati individuati nei liquidi ionici, in genere sali di cationi quaternari a lunga catena, liquidi a temperatura ambiente, mezzi di reazione altamente polari.
Il trasferimento di coppie ioniche, a un liquido aprotico immiscibile costituisce la base per la tecnica del trasferimento di fase. Reazioni che non avvengono in acqua perché una specie anionica, ivi solubile, non reagisce facilmente con un substrato idrofobico, vengono realizzate trasferendo l'anione nel solvente immiscibile associandolo con l'acqua, mediante scambio in soluzione acquosa, a un catione capace di trasferirsi facilmente nel mezzo idrofobico (per es., un catione ammonio o fosfonio quaternario con una o più lunghe catene idrocarburiche). Il trasferimento di fase è applicabile a un gran numero di reazioni in cui si può trarre profitto dal passaggio dalla soluzione acquosa a quella idrofobica e viceversa, in particolare nel caso di reazioni catalitiche.
Uno sviluppo ulteriore è stato offerto dalla sintesi in fase fluorosa, che consiste nell'impiego di un solvente perfluorurato nel quale la maggior parte dei solventi organici è insolubile. Catalizzatori perfluorurati sono solubili nella fase fluorurata, cosa che permette un facile riciclo del catalizzatore, mentre il prodotto di reazione viene separato o estratto dalla fase organica. Diverse opzioni sono comunque possibili, per esempio si può operare a temperatura sufficientemente elevata da consentire la formazione di una fase omogenea nella quale avviene la reazione e separare i prodotti a bassa temperatura quando le fasi tornano a separarsi.
Un altro modo, di utilizzare mezzi non convenzionali per favorire la reattività e/o la selettività di sintesi chimiche, consiste nell'effettuare reazioni in cavità offerte da speciali composti naturali o sintetici come le ciclodestrine o le già citate zeoliti o composti inorganici intercalati come la montmorillonite, che consentono di ospitare reagenti fra gli strati che compongono il reticolo. Il metodo consiste nel forzare i reagenti ad avvicinarsi a distanza tale da favorirne la reazione. In questo modo sono state accelerate reazioni di Diels-Alder e reazioni selettive di ossidazione.
È da ricordare l'impiego di liquidi supercritici, in particolare l'anidride carbonica. Nelle condizioni supercritiche si manifestano proprietà intermedie fra quelle dei gas e quelle dei liquidi e ciò rende, per esempio, possibile la solubilizzazione di sali metallici e di polimeri con la conseguente realizzazione di sintesi altrimenti impossibili o molto difficili.
È infine da citare il trasferimento di energia al mezzo di reazione attraverso microonde o ultrasuoni per accelerare le reazioni chimiche.
Sintesi mirate
Le sintesi mirate sono rivolte all'ottenimento di un obiettivo costituito da un prodotto definito anziché da una metodologia. Esse possono essere classificate in base al tipo di prodotto che si vuole ottenere tale prodotto può essere già esistente in natura, ma è possibile anche elaborare vie vantaggiose per ottenere composti chimici di vario tipo, o prodotti non ancora esistenti la cui preparazione è considerata possibile.
Tra i primi sono da annoverare i prodotti industriali di base, i polimeri, le commodities ( per es. acido solforico), i prodotti della chimica fine, i composti naturali, i catalizzatori e i materiali di ogni tipo. In tutti questi casi, si tratta di trovare un procedimento nuovo o migliore per quel che riguarda resa, selettività, efficienza catalitica, compatibilità ambientale, ecc., e la scelta tra le varie metodologie disponibili è guidata da criteri tecnico-economici.
I secondi comprendono composti e materiali con proprietà diverse da quelle esistenti o progettati a tavolino. In questi casi la sintesi è guidata dalla conoscenza del rapporto tra struttura e proprietà del prodotto e da considerazioni teoriche.
Sintesi chimiche mirate a prodotti esistenti
La sintesi di composti industriali (di base o commodities) richiede l'utilizzazione delle metodologie menzionate nella prima parte per poter realizzare processi competitivi con quelli esistenti. In particolare le metodologie catalitiche per la sintesi organica consentono l'attivazione diretta dei legami più comuni, come H-H, C-H,O-H, N-H, C-C , C-O, C-N, O-O. Tra le sintesi dei prodotti di base organici suscettibili di essere sostituite da processi catalitici più efficaci sono da annoverare il metanolo da metano; l'alcool etilico e l'acetaldeide da metanolo e ossido di carbonio; l'acrilonitrile da propano, l'anidride maleica da butano; la benzina da metanolo o da ossido di carbonio e idrogeno.
Le sintesi di prodotti e materiali in genere possono trarre vantaggio sia da tecniche catalitiche (per es., la sintesi di materiali polimerici mediante nuovi sistemi catalitici è un campo in grande evoluzione) sia da tecniche di assemblaggio di unità semplici in strutture complesse (come la sintesi di zeoliti da ossidi di silicio e alluminio).
Quando si tratta di prodotti complessi, che richiedono il concorso di varie metodologie di sintesi, allora la sintesi mirata richiede strategie specifiche. Si tratta, infatti, di scegliere tra le varie possibilità la combinazione di metodi più idonea a raggiungere l'obiettivo desiderato. Il procedimento logico da seguire si chiama retrosintesi ed è costituito dalla scomposizione della molecola obiettivo in tanti spezzoni o precursori, chiamati sintoni, dai quali sia possibile ricostituire la stessa molecola mediante provati metodi di sintesi. Naturalmente, secondo la complessità della molecola, ogni sintone primario può essere scomposto a sua volta in altri sintoni più semplici fino ad arrivare a molecole base di facile reperibilità o accessibilità. Per esempio, il dinitrile adipico, intermedio per preparare il nylon 6,6, può essere ottenuto attraverso diversi metodi a partire da differenti sintoni. Si può immaginare di mantenere intatto lo scheletro di atomi di carbonio, trasformando l'acido adipico quale sintone a 6 atomi di carbonio, in dinitrile per trattamento con ammoniaca ad alta temperatura (via A). L'acido adipico, a sua volta, è ottenibile da cicloesano che conta anch'esso 6 atomi di carbonio, per ossidazione. Alternativamente si può partire da uno scheletro di 4 atomi di carbonio come quello del butadiene mediante addizione catalitica di acido cianidrico (via B). Si può anche generare la molecola-obiettivo da 2 sintoni eguali di 3 atomi di carbonio come l'acrilonitrile, a sua volta ottenibile per ammossidazione del propilene (via C) (fig. 7).
Date le numerose possibilità offerte dal procedimento di retrosintesi di molecole enormemente più complesse di quella esemplificata, quali sono generalmente i composti biologici, si rende necessaria in questi casi l'assistenza di adatti programmi di dialogo col computer (CAS, Computer-assisted synthesis).
Le sintesi totali sono il risultato più affascinante della sintesi mirata. Sintesi che hanno fatto epoca sono quelle della vitamina B12, della clorofilla, della penicillina, del taxolo e dell'epotilidone. Le sintesi totali non di rado richiedono decine di passaggi, che possono essere articolati in serie (sintesi lineari) o in parallelo con ricongiungimento finale (sintesi convergenti). Molti passaggi contemplano la presenza di gruppi funzionali che possono interferire negativamente e pertanto debbono essere protetti per il tempo necessario a espletare un determinato passaggio e deprotetti successivamente. La tecnica dei gruppi protettivi si è sviluppata in parallelo con le metodologie di sintesi e offre un grandissimo numero di possibilità. Attualmente comunque, esistono tecniche catalitiche di sintesi compatibili, con una grande varietà di gruppi funzionali, attraverso le quali è possibile arrivare direttamente ai composti desiderati.
Sintesi di nuovi composti e materiali
La sintesi di composti e di materiali con proprietà nuove o migliorate rappresenta una sfida di proporzioni sempre maggiori. L'intero campo dei prodotti speciali, dagli additivi per l'alimentazione ai detergenti, dai materiali per i chip dell'elettronica a quelli per i laser, come pure il campo dei polimeri, dalle materie plastiche agli elastomeri, e quello dei materiali funzionali, dai conduttori ai cristalli liquidi, si alimentano del continuo sviluppo delle metodologie di sintesi, che vengono orientate all'ottenimento del prodotto o manufatto desiderato in base alle conoscenze sempre più precise del rapporto tra struttura e proprietà (termiche, meccaniche, e così via).
In molti casi, una volta identificato un composto base di attività promettente, si richiede lo screening rapido di un grande numero di varianti o HTS (High throughput screening) come avviene regolarmente per le sostanze farmaceutiche, i pesticidi, gli erbicidi e numerose altre categorie di composti. Per questo sono state elaborate tecniche di costruzione di biblioteche (libraries) di leganti, per le quali vengono prodotte migliaia e milioni di variazioni contemporaneamente. Per esempio, una struttura base X contenente sostituenti R1, R2 e R3 può dar luogo a varianti con proprietà migliori secondo il tipo di sostituenti e la loro combinazione. La tecnica combinatoria consente di produrre passo dopo passo tutte le varianti desiderate mettendo in reazione contemporaneamente una serie di molecole X, contenenti sostituenti R1, con una serie di reagenti capaci di introdurre il gruppo R2, e infine il gruppo R3 con tutte le loro varianti. Questi procedimenti di sintesi combinatoria possono essere condotti in soluzione o più efficacemente allo stato solido, utilizzando la tecnica di Merrifield.
I materiali possono essere organici o inorganici (si ricordino, per es., accanto alle fibre di nylon quelle di vetro). I materiali organici polimerici offrono un largo spettro di proprietà applicative che dipendono dalla loro struttura. Lo stesso si può sostenere per i materiali inorganici, che derivano spesso dalla ripetizione di unità semplici costituite da ossidi o solfuri metallici e da ibridi organici-inorganici. L'elaborazione di tecniche rivolte alla sintesi di solidi con determinate proprietà (ottiche, elettriche, magnetiche, ecc.) per una grande varietà di impieghi (fibre ottiche, batterie, celle a combustibile, chip, ecc.) rappresenta un compito di formidabile complessità. Le caratteristiche necessarie alla superconduttività non sono state ancora delineate con chiarezza e la sintesi di ossidi misti è ancora largamente empirica, pur ispirandosi a ipotesi sul rapporto struttura-superconduttività. Analoghe considerazioni possono essere fatte riguardo alla conoscenza del rapporto struttura-magnetismo, che si propone di guidare la costruzione di solidi magnetici, risultanti dall'aggregazione di tanti magneti elementari costituiti da unità con elettrone spaiato. L'assemblaggio realizzato attraverso i metodi della chimica supramolecolare (interazioni non covalenti), sta offrendo grandi opportunità di sviluppo. Dall'orientamento e impaccamento molecolare dipendono importanti proprietà applicative come, per esempio, quelle dei cristalli liquidi, largamente usati per schermi televisivi, termometri, e così via. L'impiego di metalli o di elementi o di composizioni semplici in stato aggregato come cluster, colloidi, micelle e nanocomposti in generale, si sta affermando come argomento di straordinario interesse sia nel settore dei materiali sia in quello biologico. La sintesi dei fullereni e di altre combinazioni del carbonio (nanotubi) offrono opportunità d'impiego, dopo opportuna funzionalizzazione, in numerosi campi applicativi, come quelli dei materiali conduttori, dei catalizzatori, dei materiali per l'ottica non lineare, degli adesivi, dei polimeri funzionali, e così via.
Analoghe considerazioni possono essere fatte per i composti e i materiali biologici, dove, per esempio, la sintesi di specie capaci di attivare recettori biologici è alla base di importanti sviluppi di prodotti farmaceutici. Anche il fenomeno della biomineralizzazione ha luogo in ambienti confinati entro strutture biologiche e la sintesi chimica di nanostrutture trova pertanto ispirazione in un fenomeno biologico.
In questo campo tutto quello che riguarda il DNA o l'RNA e le proteine da questi codificate è oggetto di uno studio molto intenso. È da ricordare che la tecnica della PRC (Polymerase chain reaction), che consente l'amplificazione del DNA attraverso cicli ripetitivi di avvolgimento di nucleotidi intorno a un'elica del DNA stesso, è un procedimento chimico che applica il concetto di autoreplicazione citato precedentemente. Kary Mullis ha ricevuto il premio Nobel per la chimica nel 1993 per aver trovato il modo di iniziare il processo di replicazione e avvolgimento attraverso l'impiego di primer oligonucleotidici, capaci di agganciare eliche singole del DNA ottenute per riscaldamento del medesimo (denaturazione). Fornendo al sistema substrati nucleotidici, si ottiene la replica del tratto di DNA in esame a opera di DNA polimerasi. Il procedimento è ormai di routine per i test di riconoscimento del DNA, ma si presta anche a varie altre applicazioni come il cambiamento specifico di nucleotidi (mutagenesi diretta).
Moltissime molecole organiche sono comunque capaci di determinare variazioni di comportamento di strutture biologiche in genere. Anche in questo caso, il progresso della conoscenza del rapporto struttura-attività, offre una guida preziosa alla sintesi. Tale conoscenza diventa sempre più dettagliata e precisa sulla base di determinazioni strutturali ai raggi X e di calcoli teorici.
Sintesi mirate di oggetti proposti da considerazioni teoriche
Occorre infine ricordare che oltre alle sintesi mirate di molecole, le cui proprietà sono prevedibili in base alla conoscenza del rapporto struttura, proprietà, esiste una serie di sintesi di oggetti teoricamente prevedibili che si pongono come una sfida all'intelligenza e all'abilità del ricercatore. Alcune di queste sintesi sono state realizzate come soddisfacimento di una curiosità scientifica e solo successivamente se n'è trovata un'applicazione. Per esempio la sintesi del cubano (una molecola idrocarburica a forma di cubo) ha prima soddisfatto un interesse solo teorico e in seguito dimostrato potenzialità nel campo degli esplosivi, in quanto la molecola è dotata di elevata energia tensionale, che può essere liberata da opportune reazioni. Anche i dendrimeri, molecole ramificate a forma di albero, sono state prima oggetto di interesse intellettuale, e solo più recentemente sono state proposte applicazioni pratiche, per esempio nella deposizione di strati molecolari. Molti oggetti curiosi sono stati preparati sfruttando le interazioni deboli della chimica supramolecolare, come i rotassani (molecole lineari che ne attraversano altre a forma di ciambella), i catenani (molecole anulari che ne intersecano altre), ecc. Per questi composti sono stati ipotizzati impieghi nel campo dell'elettronica molecolare. Quest'ultima si propone di realizzare movimenti molecolari analoghi a quelli della meccanica macroscopica, che si ritrovano per esempio nei sistemi biologici (contrazione di muscoli, congegni rotatori come nella sintesi dell'ATP, descritta dal premio Nobel John Walker) e a quelli tipici della logica informatica (si/no, cancelli logici, ecc.). Un recente esempio di sintesi di due anelli interpenetrantisi, realizzata da James F. Stoddart e Robert H. Grubbs (premio Nobel 2005 per la chimica) e collaboratori, si avvale della metodologia di metatesi. Si inizia con l'apertura di un anello, costituito da un polietere ciclico contenente un doppio legame e interazioni elettrostatiche, per fare in modo che la molecola aperta possa penetrare nell'altro anello disponendosi attorno a una carica positiva; a questo punto la reversibilità della reazione di metatesi consente di richiudere nuovamente l'anello. Si è realizzato così il concatenamento di due anelli, identici a quelli di partenza, ma disposti diversamente (isomerizzazione topologica). Anche in questo caso quello che poteva apparire un gioco intellettuale ha aperto la strada alla scoperta di un comportamento chimico analogo a un'azione biologica, esercitata dall'enzima topoisomerasi nei riguardi del DNA.
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