Mitocondri

Enciclopedia della Scienza e della Tecnica (2007)

Mitocondri

Ersilia Marra

Il termine mitocondrio fu adottato da Carl Benda per la prima volta nel 1898 e deriva da due parole greche, mítos 'filo', e cóndrion 'piccolo grano'. Il mitocondrio è stato definito nel 1907 come organulo presente nelle cellule, a struttura microscopica altamente differenziata, preposto alle funzioni di respirazione e di produzione di energia. Solo dopo le scoperte negli anni 1948-1950 da parte di Eugene Kennedy e Albert Lehninger che il ciclo di Krebs, l'ossidazione degli acidi grassi e la fosforilazione ossidativa hanno luogo nei mitocondri e in seguito all'utilizzazione di Britton Chance e Graham R. Williams dell'elettrodo a ossigeno e della spettrofotometria per studiare il flusso elettronico nella catena respiratoria, è stata definita la conoscenza della funzione fondamentale del mitocondrio: la respirazione cellulare nella quale molecole derivate dal metabolismo di glicidi, proteine e lipidi sono ossidate con formazione di acqua e anidride carbonica e l'energia derivante dalle ossidazioni biologiche si rende disponibile in forma disordinata, come calore, e in forma ordinata come ATP o gradienti elettrochimici di membrana. A partire dagli anni Settanta si è chiarito il meccanismo della biogenesi mitocondriale: i mitocondri sono organuli 'semiautonomi' in quanto sintetizzano solo poche proteine (circa il 5%) e importano quelle di sintesi citoplasmatica. L'interazione tra citoplasma e mitocondri è reciproca e variazioni della funzionalità mitocondriale si riflettono sulla biochimica del citoplasma. I mitocondri, 'spazi chiusi' nella cellula, comunicano con il citoplasma e quindi con gli altri componenti cellulari, attuandosi nella cellula un traffico intenso di metaboliti, proteine e cofattori verso e da questi organuli.

fig. 1

A tutt'oggi la ricerca sulla struttura e funzione dei mitocondri non è conclusa; va assumendo sempre crescente importanza lo studio sul loro ruolo in molti ambiti della biologia e della medicina. Negli ultimi dieci anni, due grandi rivoluzioni hanno modificato drasticamente la visione che i biologi hanno dei mitocondri. Accanto al paradigma ampiamente descritto nei libri di biochimica, che definisce questi organuli come 'centrali energetiche' della cellula, è emersa un'immagine nuova e suggestiva dei mitocondri come 'vaso di Pandora', un 'contenitore' intracellulare determinante non solo per la vita ma anche per la morte della cellula. Se un tempo il coinvolgimento mitocondriale in alcune patologie umane era considerato limitato a danni della bioenergetica cellulare, in alcune malattie genetiche, o come conseguenza di insulti ossidativi e tossici, attualmente un grande rilievo è assunto dai livelli dei sottoprodotti dell'attività respiratoria mitocondriale come le specie reattive dell'ossigeno (ROS) o l'ossido nitrico (NO). Inoltre, l'intensa ricerca degli ultimi anni ha messo in luce il ruolo critico svolto, negli eventi che portano la cellula a morte, da alcune proteine rilasciate dai mitocondri nel citoplasma. I mitocondri hanno un ruolo fondamentale nella morte programmata (apoptosi), con la quale l'organismo si libera di cellule inutili. Essendo l'apoptosi determinante nella cancerogenesi e nell'instaurarsi delle malattie degenerative, ne deriva che la corretta funzionalità dei mitocondri è fondamentale per garantire la salute dell'organsimo. (fig. 1)

Morfologia e struttura dei mitocondri

I mitocondri hanno dimensioni variabili, da 0,5 a 10 μm, e sono presenti nelle cellule di tutti gli organismi a eccezione dei batteri, delle alghe blu-verdi e di alcune cellule che nel differenziamento hanno subito particolari modificazioni (per es., gli eritrociti dei Mammiferi). Il numero dei mitocondri è variabile, da 1 a oltre 1000 per cellula; nell'epatocita sono 1000÷2000 e il numero è direttamente dipendente dall'energia che ogni cellula/organo deve produrre per svolgere le sue funzioni. Malgrado nelle differenti cellule animali e vegetali e nei microrganismi i mitocondri differiscano per la loro struttura, essi hanno alcune caratteristiche comuni: individuano 'spazi chiusi' nei quali ha luogo la maggior parte del metabolismo energetico. Nei mitocondri si distinguono quattro compartimenti: la membrana esterna, lo spazio intermembrane, la membrana interna e la matrice; nella loro complessità i quattro compartimenti, pur con caratteristiche biochimiche diverse, hanno funzioni interdipendenti nell'armonia del metabolismo energetico cellulare. La membrana esterna, caratterizzata da un alto rapporto lipidi/proteine, è essenzialmente liscia e in qualche modo elastica e contiene un canale per gli anioni, la cui attività è dipendente dal potenziale elettrico, VDAC (Voltage dependent anion channel), denominato anche 'porina'.

Fino a pochi anni fa, la membrana mitocondriale esterna era considerata liberamente permeabile a substrati a basso peso molecolare, ma recentemente è stato dimostrato che la sua permeabilità è regolata in condizioni fisiologiche mediante modulazione dell'attività della porina forse da parte di una proteina solubile situata nello spazio intermembrane, il compartimento mitocondriale compreso tra la membrana esterna e quella interna. La membrana mitocondriale interna è molto ricca di proteine, presenta invaginazioni, denominate 'creste', di numero e struttura diversi secondo il tipo di cellula; costituisce una barriera di permeabilità per composti di varia natura e funzione che dal citoplasma devono localizzarsi nei mitocondri e viceversa. Nel doppio strato lipidico della membrana interna le proteine sono localizzate in maniera anisotropa, requisito indispensabile perché processi fondamentali, per esempio la fosforilazione ossidativa, possano aver luogo. È verosimile che il complesso ripiegamento della membrana mitocondriale interna, che fa aumentare la sua superficie totale di cinque volte rispetto alla membrana esterna, assolva la funzione di aumentare l'area a disposizione dei complessi della catena respiratoria e della ATP-sintetasi. Le due membrane mitocondriali si riuniscono in qualche tratto, formando 'siti di contatto' che avrebbero la funzione fondamentale di garantire l'integrità strutturale delle due membrane. All'interno dei mitocondri c'è la matrice; questa fase ‒ tipo gel ‒ contiene circa il 50% delle proteine mitocondriali, alcune delle quali sono organizzate in una struttura reticolare attaccata alla faccia interna della membrana mitocondriale interna. Negli ultimi anni la concezione degli scienziati sull'ultrastruttura dei mitocondri ha subìto una 'rivoluzione'.

fig. 2

L'eccezionale progresso nell'ambito della microscopia elettronica, della microcinematografia e nelle tecnologie finalizzate alle analisi funzionali dei mitocondri ha portato a un considerevole approfondimento della conoscenza della struttura mitocondriale (fig. 2): si è concluso che i mitocondri, in genere rappresentati come cilindri rigidi e allungati o ellissoidi, sono notevolmente mobili e plastici, in continuo cambiamento di forma; nelle cellule, si muovono nel citoplasma associandosi in certi casi ai microtubuli o posizionandosi stabilmente presso strutture cellulari che richiedono energia, per esempio le miofibrille che partecipano alla contrazione muscolare, o in vicinanza di macrostrutture, quali il flagello degli spermatozoi. La microscopia elettronica ha inoltre rivelato che i mitocondri formano filamenti lunghi e ramificati. Questi filamenti si modificano continuamente per posizione e morfologia e i mitocondri subiscono frequenti reazioni di fissione e fusione. Tali processi sono regolati da un 'macchinario' molecolare che è stato molto conservato nel corso dell'evoluzione; l'equilibrio tra fissione e fusione dei mitocondri è indispensabile perché il loro numero e la loro morfologia all'interno della cellula siano quelli corretti e quindi le funzioni mitocondriali e cellulari possano svolgersi normalmente. Infine, si sta lentamente affermando il concetto di microcompartimentazione mitocondriale: nei mitocondri si definiscono microambienti con composizione di substrati diversa da quella dell'ambiente circostante. Inoltre, alcuni enzimi hanno una collocazione nella membrana mitocondriale tale da essere vicini ad altre proteine, enzimatiche e non, e quindi ai prodotti delle reazioni che divengono substrati per le altre in una sorta di 'incanalamento': l'elevata concentrazione in situ favorisce la velocità di catalisi; per esempio, gli enzimi che hanno come cofattori l'adenosintrifosfato (ATP) possono interagire con la porina sulla superficie esterna della membrana mitocondriale esterna, in prossimità dello spazio in cui si rende disponibile l'ATP sintetizzato all'interno dei mitocondri ed esportato verso il citoplasma.

Origine e biogenesi dei mitocondri

fig. 3

Il mitocondrio potrebbe derivare da un protoeubatterio, forse fotosintetico, che avrebbe trasferito al nucleo la maggior parte del suo materiale genetico. Si intravede traccia di quest'origine nel DNA e nel macchinario di sintesi proteica presente nei mitocondri come retaggio del sistema necessario per la vita della cellula ancestrale. Inoltre, le sequenze nucleotidiche e/o amminoacidiche degli enzimi mitocondriali denotano una comune origine con i batteri fotosintetici. Nuovi mitocondri si formano per accrescimento e divisione di mitocondri preesistenti. I mitocondri crescono e si dividono in un processo coordinato che richiede il contributo di due sistemi genetici separati, quello dell'organulo e quello del nucleo cellulare. I mitocondri sono organuli semiautonomi che contengono un proprio DNA e tutto l'apparato per la sintesi proteica, compresi i ribosomi. Alcune proteine e taluni RNA sono codificati dal DNA dell'organulo e sintetizzati nell'organulo stesso (fig. 3). Il genoma mitocondriale (mtDNA) umano è una molecola circolare di 16.569 paia di basi che codifica per 2 RNA ribosomiali (rRNA), 22 RNA transfer (tRNA) e 13 catene polipeptidiche che fanno parte di complessi enzimatici deputati alla fosforilazione ossidativa. In ogni mitocondrio si trovano da due a dieci copie di mtDNA.

fig. 4

Nonostante il piccolo numero di proteine codificate dal loro genoma, i mitocondri eseguono la replicazione del proprio DNA, la sua trascrizione e la sintesi proteica; tutti questi processi hanno luogo nella matrice mitocondriale. Sebbene le proteine che partecipano a questi processi siano esclusive dell'organulo, esse sono codificate dal genoma nucleare. La maggior parte delle proteine mitocondriali è codificata dal DNA nucleare, sintetizzata sui ribosomi citoplasmatici e poi importata nell'organulo. Le proteine destinate al mitocondrio, i cui geni sono di origine nucleare, sono tradotte nel citoplasma in forma di precursori caratterizzati dalla presenza di un peptide extra, definito anche 'peptide o sequenza segnale'; i precursori interagiscono con proteine presenti nel citoplasma che li guidano al sistema di trasporto presente sulla membrana mitocondriale esterna. Il precursore è modificato ed è trasferito alla membrana mitocondriale interna. Componenti intramitocondriali 'portano' il precursore nella matrice, dove la sequenza segnale è tagliata da una proteasi; si forma la proteina matura che assume conformazione e localizzazione definitive (fig. 4). In certi casi è stato dimostrato che proteine in forma matura possono entrare nei mitocondri con la stessa efficienza del precursore: in questi casi il peptide segnale avrebbe altre funzioni. Ulteriori molecole, per esempio i cofattori e i lipidi di membrana, sintetizzati nel citoplasma, possono pervenire nei compartimenti mitocondriali nella loro forma definitiva, biochimicamente attiva, o possono essere assemblati ad altri componenti in una fase successiva.

Poco si conosce del meccanismo con cui vitamine e derivati si localizzano nei mitocondri, dove sono necessari in quanto cofattori di numerosi enzimi. È accertato che la localizzazione di vitamine e derivati può avvenire in vario modo: per diffusione, per diffusione e successivo legame a proteine, e per trasporto mediato da proteine di membrana. In certi casi, il mitocondrio è in grado di sintetizzare i derivati dalle vitamine trasportate dal citoplasma. In genere, la biogenesi delle proteine mitocondriali, in forma cataliticamente attiva, prevede la localizzazione individuale della proteina e del cofattore nei compartimenti mitocondriali e il successivo 'assemblaggio' in un processo dipendente da fattori mitocondriali. Infine, poco è noto sulla degradazione di proteine e molecole mitocondriali: alcuni risultati indicano che, nei primi stadi della loro degradazione nei mitocondri, le proteine sono alterate e rese esportabili nel citoplasma, dove si completerà la degradazione; i cofattori mitocondriali sono degradati nei compartimenti extramatrice e le vitamine sono 'riciclate', come è logico dato che non sono sintetizzabili da parte dei Mammiferi. Le principali funzioni dei mitocondri sono essenzialmente identiche in varie cellule dello stesso organismo e in cellule di diversa origine e richiedono la partecipazione di proteine enzimatiche e non, con identica funzione. Nell'evoluzione, alcune proteine mitocondriali, per esempio le ATP-sintetasi responsabili della sintesi di ATP nella fosforilazione ossidativa, hanno conservato un'elevata omologia di sequenza.

I mitocondri: centrale energetica della cellula nel metabolismo terminale

tab. 1

La funzione fondamentale dei mitocondri è fornire energia alla cellula; questo avviene in virtù dell'esistenza nei diversi compartimenti mitocondriali di numerosi enzimi. Nella tab. 1 è descritta la localizzazione dei principali enzimi mitocondriali ed è indicata la via metabolica cui partecipano. Alcuni processi, quali ciclo di Krebs, trasporto elettronico e fosforilazione ossidativa, sono esclusivamente mitocondriali, mentre in altri, quali gluconeogenesi e ciclo dell'urea, alcune reazioni sono di localizzazione citoplasmatica. Alcuni enzimi mitocondriali sono specifici di mitocondri vegetali, come per esempio l'ossidasi alternativa e le deidrogenasi che ossidano NADH e NADPH sulla faccia esterna della membrana mitocondriale esterna. Nei mitocondri si attua il metabolismo terminale cellulare nel quale avvengono le reazioni del ciclo di Krebs, detto anche 'ciclo citrico' o 'degli acidi tricarbossilici', e la fosforilazione ossidativa. L'aggettivo 'terminale' definisce lo stadio finale del catabolismo di carboidrati, lipidi e proteine, che confluisce in un'unica via deputata a fornire energia alla cellula: nel ciclo di Krebs e nella fosforilazione ossidativa hanno luogo gli ultimi stadi del processo con cui le molecole organiche introdotte nei Mammiferi con la dieta sono ossidate ad anidride carbonica e acqua e, cosa fondamentale, vengono prodotti energia in forma di calore, ATP e gradienti transmembrana.

fig. 5

Nel ciclo di Krebs, il carbonio dell'acetil-CoA, derivante dal catabolismo dei glicidi, degli acidi grassi e di alcuni amminoacidi, è ossidato a dare anidride carbonica, l'idrogeno è trasferito a NAD+ e a FAD con formazione di NADH e FADH2. In breve, metaboliti derivanti da processi citosolici e in seguito entrati nei mitocondri o formati all'interno degli stessi, di solito da precursori di origine citosolica, sono ossidati a opera di specifiche deidrogenasi, con riduzione dei cofattori responsabili del trasporto di equivalenti di riduzione NAD+, FAD o FMN. Gli equivalenti di riduzione sono poi trasferiti in sequenza lungo la catena respiratoria fino all'accettore ultimo, l'ossigeno, con formazione di acqua. Durante il trasporto degli equivalenti di riduzione nella catena sono espulsi protoni al di là della membrana mitocondriale interna. Questo determina la creazione di un gradiente protonico di duplice natura: elettrica, in quanto il protone è carico positivamente, e chimica, in quanto si genera differenza di concentrazione protonica tra l'esterno e l'interno dei mitocondri. Il gradiente protonico elettrochimico transmembrana è la forma di energia utilizzata allorquando il protone rientra nella matrice mitocondriale attraverso il canale F0 della ATP-sintetasi. In questo passaggio, l'energia è catturata in forma di ATP nel processo che è descritto come fosforilazione ossidativa, cioè fosforilazione dell'ADP a dare ATP in una reazione endoergonica, nella quale l'energia è derivante dai processi ossidativi (fig. 5).

È opportuno tener presente che le concentrazioni fisiologiche di ATP, ADP e dei metaboliti di interesse energetico sono pressoché costanti, in stato stazionario: la variabilità della richiesta energetica si traduce istantaneamente in aumento o diminuzione della velocità di sintesi di ATP. Secondo la teoria chemiosmotica proposta da Peter Mitchell, il flusso di equivalenti di riduzione nella catena respiratoria con consumo di ossigeno e la sintesi di ATP sono processi 'accoppiati', essendo il gradiente protonico elettrochimico transmembrana il fattore che 'conserva' l'energia derivante dalle ossidazioni biologiche, energia necessaria per la sintesi dell'ATP. Questo accoppiamento può essere artificialmente eliminato mediante l'uso dei 'disaccoppianti': si tratta di composti organici, di solito acidi deboli, che, essendo permeabili in forma sia indissociata che dissociata, abbattono il gradiente protonico trasferendo all'interno della matrice i protoni. Il gradiente protonico ha altre due funzioni: garantire l'energia necessaria per il traffico di metaboliti attraverso la membrana mitocondriale interna e fornire calore. Quest'ultima funzione è assolta dalla proteina disaccoppiante (UCP), localizzata nella membrana mitocondriale interna.

fig. 6

A tutt'oggi sono state identificate almeno tre forme di proteine UCP, le cui funzioni non sono ancora definitive: sicuramente una UCP, detta 'termogenina', presente esclusivamente negli adipociti dei Mammiferi, funziona come generatore di calore nel quale si trasforma il gradiente protonico elettrochimico transmembrana. Tutte le UCP trasportano, all'interno della matrice, protoni e potrebbero essere determinanti in processi tra i più diversi, quali la risposta immunitaria, la formazione di radicali liberi dell'ossigeno e la secrezione dell'insulina. La concezione tradizionale del ciclo di Krebs, come stadio determinante nel metabolismo terminale, deve essere integrata da nuove definizioni, in quanto il ciclo è fondamentale anche in reazioni di biosintesi. Nella matrice dei mitocondri si formano in modo ciclico intermedi che costituiscono un pool di molecole precursori di altre molecole; inoltre nel citoplasma hanno luogo vie metaboliche che producono intermedi del ciclo che, entrando nei mitocondri, saranno a loro volta substrati per le reazioni del ciclo stesso. Dunque, la funzionalità del ciclo citrico si basa su un delicato equilibrio tra 'afflusso' (anaplerosi) ed 'efflusso' (cataplerosi) degli intermedi che partecipano a varie vie metaboliche (fig. 6).

Traffico di substrati attraverso le membrane mitocondriali

Delimitati da membrane, nella cataplerosi e nell'anaplerosi i mitocondri devono essere in grado di ricevere in maniera selettiva dal citoplasma alcuni metaboliti e di esportarne all'esterno altri. Solo poche molecole ‒ ossigeno, anidride carbonica, ammoniaca ‒ passano per diffusione la membrana mitocondriale interna, barriera di permeabilità per i substrati cellulari; tutte le altre sono trasportate secondo modalità diverse con l'intervento di proteine di trasporto, denominate 'carrier' o 'traslocatori' o 'trasportatori mitocondriali'. È merito del biochimico inglese Brian Chappell aver scoperto negli anni Sessanta del XX sec. l'esistenza nei mitocondri di processi di trasporto mediato da proteine. Negli ultimi quaranta anni nuovi carrier e/o nuovi processi di trasporto sono stati scoperti. Da quando la prima sequenza amminoacidica di un carrier è stata individuata, è apparso chiaro che tutti i carrier appartengono a una stessa 'famiglia' in virtù di caratteristiche comuni delle loro molecole. Sulla base della loro struttura, negli eucarioti sono stati individuati 55 carrier: tuttavia, solo a circa un terzo di questi è stata attribuita la funzione. A seconda del meccanismo, i processi di trasporto attraverso le membrane mitocondriali sono distinti in: (a) uniporto, il trasporto di un singolo substrato; (b) simporto, il trasporto che coinvolge il movimento contemporaneo di due o più substrati, spesso in forma ionica nella stessa direzione; (c) antiporto, il trasporto di un substrato che si attua contemporaneamente al trasporto di un altro substrato in direzione opposta. L'anaplerosi e la cataplerosi, rese possibili dalle proteine di trasporto, fanno sì che i mitocondri partecipino direttamente al metabolismo cellulare indipendentemente dai processi che producono energia.

Nella glicolisi i mitocondri partecipano all'ossidazione dell'NADH generato nella reazione catalizzata della gliceraldeide-3-fosfato-deidrogenasi mediante alcuni sistemi navetta (shuttle). Lo shuttle è un sistema che consente il trasporto di entità di per sé impermeabili attraverso la membrana mitocondriale, mediante il legame dell'entità a un substrato con formazione di un secondo substrato permeabile. Al di là della membrana il substrato cede l'entità a uno specifico accettore e il nuovo substrato, o tal quale o dopo trasformazione, attraversa nuovamente la membrana per mutarsi ancora in quello in grado di legare l'entità da trasportare. Nella glicolisi le entità trasportate sono gli equivalenti di riduzione in forma di ioni idruro. Malato/ossalacetato, malato/aspartato, glicerolfosfato/diidrossiacetonfosfato e lattato/piruvato sono gli shuttle che partecipano al trasferimento di equivalenti di riduzione dal citoplasma ai mitocondri. È da notare che solo da pochi anni si è scoperto che nei mitocondri avviene il metabolismo degli isomeri L e D-lattato. Gli shuttle malato/ossalacetato e D-lattato/piruvato sono determinanti per il trasferimento degli equivalenti di riduzione in sistemi vegetali, anche se in questi mitocondri esistono NADH deidrogenasi esterne. Nella gluconeogenesi i mitocondri esportano malato principalmente mediante il carrier dei dicarbossilati. Nel ciclo dell'urea e nel ciclo delle purine i mitocondri partecipano catalizzando traffico di fumarato in scambio di fosfato, malato e aspartato.

Nel metabolismo degli acidi grassi i mitocondri incorporano gli acil-CoA legati alla carnitina e, nel caso di sintesi, esportano citrato in scambio di malato e fosfoenolpiruvato. Nell'ammoniogenesi renale i mitocondri trasportano glutammina o in uniporto o in scambio di malato e glutammato, acidi grassi, acetil-CoA ecc. Anche la prolina è trasportata nei mitocondri o in uniporto o in scambio di glutammato. In sintesi, data la localizzazione diversa di certi substrati e degli enzimi deputati al loro metabolismo, il citoplasma e i compartimenti interni dei mitocondri sono messi in comunicazione attraverso processi di trasporto mediati da carrier: secondo il paradigma del trasporto che deriva dall'analisi dei processi di trasporto studiati in mitocondri integri e accoppiati, un substrato entra in uniporto o simporto con il protone nei mitocondri; nella matrice il substrato è metabolizzato e il prodotto del suo metabolismo può rimanere nel mitocondrio per altre reazioni o può uscire dallo stesso per reazioni extramitocondriali.

Altre funzioni dei mitocondri

Negli ultimi anni la conoscenza dei mitocondri e del loro ruolo nella fisiologia e patologia cellulare si è notevolmente sviluppata. I mitocondri sono coinvolti in due processi fondamentali nel metabolismo cellulare e nella salute: l'apoptosi e l'invecchiamento. L'apoptosi, o morte cellulare programmata, è un processo fisiologico caratteristico di organismi pluricellulari che porta all'autodistruzione della cellula. Altro tipo di morte è invece la necrosi, nella quale le cellule muoiono non fisiologicamente. I mitocondri sono arbitri decisivi per la vita e la morte della cellula, perché non solo forniscono ATP, ma possono determinarne il tipo di morte. Nell'apoptosi delle cellule di Mammiferi i mitocondri sono per esempio decisivi sia fornendo ATP, necessario alla morte, sia mediante il rilascio di varie proteine proapoptotiche presenti nello spazio intermembrane. Nel caso dell'invecchiamento i mitocondri sono responsabili della generazione delle specie reattive dell'ossigeno (ROS), principale causa del danneggiamento del DNA che porta all'invecchiamento cellulare. Anche se, in teoria, tutto l'ossigeno dovrebbe essere ridotto ad acqua nella reazione catalizzata dalla citocromo c ossidasi, in condizioni normali una piccola percentuale di ossigeno può essere ridotta da uno, due o tre elettroni con formazioni di anione superossido, in prevalenza, perossido di idrogeno e radicale ossidrile.

Due complessi della catena respiratoria sono i siti cellulari della formazione dell'anione superossido da cui originano i ROS. Dato che i mitocondri hanno un meccanismo di riparazione del DNA meno efficiente di quello del nucleo, essi sono le prime vittime di questo danno. I sistemi cellulari antiossidanti ‒ superossido-dismutasi, catalasi ecc. ‒ dovrebbero neutralizzare i ROS per evitare il danno ossidativo che si tradurrebbe in riduzione della produzione di ATP. Nell'invecchiamento e in alcune malattie degenerative, i mitocondri non sono in grado di soddisfare le esigenze cellulari in termini di energia e questo porta a un incremento della produzione dei radicali con danneggiamento cellulare. Infatti i ROS, causa del cosiddetto 'stress ossidativo', sono responsabili di molti stati patologici, tra cui neurodegenerazione (schizofrenia, morbo di Alzheimer, morbo di Parkinson, epilessia), cardiopatie, diabete, obesità, sordità e cancro. I mitocondri, pertanto, possono essere bersagli di farmaci. In certi casi, lo scopo della terapia è aumentare la produzione di ATP e rallentare o bloccare del tutto i sintomi clinici delle patologie mediante somministrazione di vitamine o cofattori. Infine, i mitocondri giocano un ruolo importante in diversi eventi regolatori e di segnalazione cellulare, in particolare negli eventi proliferativi, nell'interrelazione tra organuli e nella risposta delle cellule a stress fisiologici. I mitocondri ricevono e amplificano diversi segnali cellulari mediati da numerose proteine segnalatrici traslocate tra i vari componenti della cellula, da flussi regolatori di calcio e da fosfolipidi di membrana.

Patologie mitocondriali

Con l'espressione 'patologie mitocondriali' si intende l'insieme di malattie la cui eziologia e la cui patogenesi derivano da difetti strutturali e funzionali dei mitocondri. Ogni alterazione dei mitocondri si riflette in un deficit energetico non sempre superabile, anche con l'aumento dell'attività di altri processi catabolici che siano in grado di fornire energia. I difetti della funzionalità mitocondriale sono derivanti da difetti di proteine strutturali ed enzimatiche e/o da totale o parziale indisponibilità di molecole organiche o metaboliti fondamentali per la vita. Considerate le funzioni svolte dai mitocondri, appare evidente come le patologie mitocondriali debbano in larga parte interessare organi e apparati con un elevato metabolismo ossidativo, come cervello, cuore e muscolo. Dal momento che la biogenesi del mitocondrio, e quindi la sua funzionalità, sono dipendenti dalla corretta interazione del genoma nucleare e di quello mitocondriale, l'individuazione dei geni responsabili delle patologie mitocondriali è complessa.

Si individuano due gruppi di patologie mitocondriali: quelle dovute a mutazioni del genoma mitocondriale e quelle che nascono da mutazioni nel genoma nucleare. Le patologie mitocondriali derivanti da mutazioni che alterano i geni nucleari sono trasmesse secondo le leggi dell'eredità mendeliana. Nell'ambito di tali patologie è possibile operare una classificazione biochimica che distingue tra difetti nel trasporto delle proteine, mutazioni dei geni codificanti enzimi o traslocasi, difetti nella comunicazione intergenomica. In ogni cellula esistono centinaia di mitocondri e in ogni mitocondrio sono presenti 2-10 molecole di mtDNA (poliplasmia): ne deriva che migliaia di copie di mtDNA saranno responsabili del genotipo mitocondriale di una singola cellula. Se tutte le molecole di mtDNA sono uguali, si ha una situazione di omoplasmia, se invece è presente una mutazione relativa a una parte delle molecole di mtDNA, si avrà una situazione di eteroplasmia. L'mtDNA è ereditato per via materna, poiché i mitocondri durante la fertilizzazione derivano esclusivamente dall'ovocita (eredità matrilineare). Durante la divisione cellulare le molecole di mtDNA si ripartiscono in maniera casuale nelle due cellule figlie secondo un processo chiamato 'segregazione replicativa'. In condizione di eteroplasmia, il genotipo mitocondriale delle cellule figlie varierà e si instaurerà il danno funzionale di un dato tessuto solo quando sarà raggiunta la percentuale minima di mtDNA mutato, sufficiente a determinare lo stato patologico (effetto soglia). Un ampio spettro di malattie degenerative a carico del sistema nervoso centrale, del cuore, del muscolo, del fegato, del sistema endocrino e del rene sono state associate a mutazioni a carico dell'mtDNA, che possono essere delezioni, duplicazioni e mutazioni puntiformi.

Bibliografia

Di Mauro, Wallace 1993: Mitochondrial DNA in human pathology, edited by Salvatore Di Mauro, Douglas C. Wallace, New York, Raven, 1993.

Nelson, Cox 2002: I principi di biochimica di Lehninger, a cura di David Nelson, Michael M. Cox, 3. ed., Bologna, Zanichelli, 2002 (ed. orig.: Lehninger principles of biochemistry, New York, Worth, 2000).

Nicholls, Ferguson 2002: Nicholls, David G. - Ferguson, Stuart J., Bioenergetics 3, 3. ed., Amsterdam-London, Academic Press, 2002.

Passarella 1995: Passarella, Salvatore - Atlante, Anna - Barile, Maria, Il mitocondrio: permeabilità e metabolismo, Padova, Piccin, 1995.

Siti internet

http://www.mitoresearch.org/ (Mitochondria Research Society)

http://www.mitomap.org/ (MITOMAP: A human mitochondrial genome database)

http://www.neuro.wustl.edu/neuromuscular/mitosyn.html (Mitochondrial disorders)

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