Metotressato

metotressato

Farmaco utilizzato nella terapia di diverse neoplasie: leucemia linfoblastica infantile, meningite leucemica dell’adulto (anche come profilassi), corionepitelioma, osteosarcoma. In associazione con altri farmaci viene utilizzato nei linfomi non Hodgkin, nel tumore della vescica, del collo, dell’ovaio, del seno. Inoltre, possiede proprietà immunosoppressive per cui è utilizzato anche in seguito a trapianti d’organo, nelle dermatomiositi, nell’artrite reumatoide, nella malattia di Crohn. È indicato anche nella psoriasi grave.

Meccanismo d’azione

All’interno della cellula il folato proveniente dalla dieta o dalla flora intestinale è trasformato in tetraidrofolato, essenziale per la funzione di diversi enzimi che hanno il compito di trasferire unità monocarboniose: per es., la trasformazione della desossiuridina monofosfato (dUMP) in desossitimidina monofosfato (dTMP) richiede il tetraidrofolato. Il m. inibisce l’enzima diidrofolatoreduttasi bloccando la funzione dei suddetti enzimi e, quindi, la sintesi dei nucleotidi purinici e del timidilato, substrato della timidilatosintetasi, la quale partecipa alla sintesi del tetraidrofolato. Il risultato finale è rappresentato dal blocco della sintesi e della riparazione del DNA e, quindi, della replicazione cellulare. Il m. ha bisogno di un trasportatore per essere portato all’interno della cellula, dove in parte si lega a residui di glutammato (m. poliglutammato). Il m. poliglutammato, che rimane intrappolato nella cellula e quindi si accumula, oltre a inibire l’enzima diidrofolato reduttasi blocca anche la formazione del timidilato e delle purine. Sono particolarmente colpite le cellule durante la fase S di replicazione.

Effetti indesiderati

La tossicità del m. è diretta conseguenza della sua azione. La selettività del m. rispetto alle cellule neoplastiche è determinata dalla elevata velocità di replicazione di quest’ultime; sono quindi colpite anche cellule non neoplastiche ad alta velocità di replicazione come quelle del midollo osseo e dell’epitelio intestinale, con conseguenti effetti di depressione midollare e mucositi. Generalmente, questi effetti si riducono entro dieci giorni dall’inizio della terapia. Quando viene utilizzato in patologie non neoplastiche, il m. può provocare cirrosi e fibrosi epatica. Ha effetti teratogeni e, quando utilizzato insieme al misoprostolo, può indurre aborto nel primo trimestre di gravidanza. Durante la terapia con m. si può sviluppare resistenza. L’azione del m. può essere antagonizzata somministrando l’acido folinico ad alte dosi.