Endocannabinoidi

endocannabinoidi

endocannabinòidi s. m. pl. – Gli e., o cannabinoidi endogeni, sono piccole molecole segnale che utilizzano gli stessi recettori di membrana a cui si legano anche alcune sostanze naturali (i cannabinoidi) presenti nelle infiorescenze di Cannabis sativa, e in partic. il principale costituente psicotropo, il THC (D⁹-tetraidrocannabinolo). Gli e. hanno natura lipidica e derivano da un acido grasso polinsaturo, l’acido arachidonico. Essi attivano i recettori dei cannabinoidi di tipo 1 (CB₁), molto abbondanti nel cervello ma anche in tessuti periferici, e di tipo 2 (CB₂), espressi, invece, principalmente in cellule del sistema immunitario. Quasi tutte le funzioni del corpo, dalla pelle al cervello, vedono il sistema endocannabinoide coinvolto in alcuni dei loro meccanismi. Dal controllo del prurito cutaneo fino alla regolazione della trasmissione sinaptica fra neuroni, esistono evidenze che indicano nel sistema endocannabinoide un fattore di regolazione e di controllo estremamente importante. I due principali e., la N-arachidonoil-etanolammina (meglio nota come anandamide) e il 2-AG (2-arachidonoilglicerolo), sono prodotti dalle cellule solo in determinate condizioni e, dopo aver agito sui recettori (CB₁ o CB₂), sono rapidamente degradati da sistemi enzimatici specifici. Tali eventi (sintesi degli e., loro azione sui recettori e loro degradazione) avvengono solitamente in un periodo di tempo relativamente breve (da poche decine di millisecondi a qualche minuto). A causa della natura fortemente lipidica, che non consente loro una facile diffusione nella matrice extracellulare, gli e. svolgono un’azione principalmente locale, sia sulla stessa cellula che li ha prodotti sia su cellule limitrofe, a seconda di dove sono localizzati i recettori CB₁ e CB₂. In altre parole, si pensa che il sistema endocannabinoide possegga un modo di azione 'a richiesta’: solo dove e quando vi è necessità, esso viene attivato per contribuire a determinate funzioni fisiologiche (o fisiopatologiche), per essere poi rapidamente inattivato. Al contrario, la somministrazione esogena di THC, di marijuana o di altri farmaci in grado di attivare i recettori cannabinoidi porterà a una loro attivazione prolungata e generalizzata, con il risultato di generare effetti che solo raramente riproducono le funzioni fisiologiche del sistema endogeno.

Controllo della trasmissione sinaptica retrograda. –  Dal 2001 in poi, nuovi studi hanno mostrato che gli e. sono i mediatori della trasmissione sinaptica retrograda (meccanismo per cui, in determinate condizioni, un segnale di natura chimica è rilasciato a livello postsinaptico, viaggia nello spazio sinaptico in senso opposto ai neurotrasmettitori classici e ne diminuisce il rilascio presinaptico). A causa della loro natura lipofila, gli e. non possono essere conservati entro vescicole, ma sono prodotti direttamente dalle membrane cellulari. Il loro recettore CB1 è presente principalmente a livello della membrana presinaptica, in posizione strategicamente perfetta per mediare un segnale di tipo retrogrado: in seguito alla sua attivazione, esso è in grado di diminuire l’eccitabilità del neurone che lo contiene e di ridurre, così, il rilascio del neurotrasmettitore specifico di quella sinapsi. Il sistema endocannabinoide rappresenta un fattore molto importante nella regolazione fine della trasmissione sinaptica e nella modulazione dell’attività del cervello e del sistema nervoso in genere.

Endocannabinoidi e malattie del Sistema nervoso centrale. – Le funzioni del sistema nervoso dipendono dal delicato equilibrio fra eccitazione e inibizione neuronale. Una gran parte delle informazioni scambiate fra neuroni viaggia attraverso meccanismi eccitatori: un neurone viene eccitato da uno stimolo e comunica questa eccitazione a un altro neurone, il quale ne ecciterà un altro e così via, formando dei veri e propri circuiti eccitatori. I neuroni, però, sono costantemente esposti al rischio della sovraeccitazione, fenomeno che provoca il danneggiamento o la morte dei neuroni stessi e di quelli in contatto con loro. Questi meccanismi, denominati eccitotossici, sono coinvolti nella fisiopatologia di numerose malattie neuronali, quali, per es., diverse forme di epilessia, le malattie di Alzheimer, di Parkinson o di Huntington. Gli e. costituiscono il mezzo attraverso il quale il sistema nervoso controlla i propri livelli di eccitazione. Per es., il ruolo di messaggero retrogrado del 2-AG consente a tale molecola di esercitare un effetto neuroprotettivo nelle condizioni di eccitotossicità da glutammato; l’eccesso di rilascio di glutammato, infatti, provoca un eccessivo aumento del calcio intracellulare, che può innescare il processo di apoptosi nel neurone postsinaptico determinando il danneggiamento delle fibre nervose. In ogni caso, il sistema endocannabinoide viene attivato allo scopo di mitigare il danno neuronale e l’infiammazione nelle aree nervose più fortemente interessate dalla patologia. Inoltre, gli e. regolano la neurogenesi sia durante lo sviluppo embrionale sia nell’adulto.

Endocannabinoidi e stress. – Il THC e i preparati della Cannabis causano ben noti effetti sull’umore, il ciclo veglia-sonno, la circolazione sanguigna, il sistema immunitario e il metabolismo. Su queste basi, sin dalla loro scoperta è stata ipotizzata una funzione degli e. come mediatori per il recupero da stress (la stessa parola anandamide deriva dal sanscrito ananda, «stato di grazia») e per l’adattamento a nuove condizioni esterne. Secondo questo paradigma, situazioni che inducono stress sono in grado di modulare l’espressione del recettore CB₁ e le concentrazioni tissutali degli e. in aree cerebrali coinvolte nelle risposte adattative a tali condizioni (ipotalamo e ippocampo). Il sistema endocannabinoide, quindi, verrebbe attivato per ripristinare la normale attività dell’asse ipotalamico-ipofisario-surrenale e consentire l’adattamento allo stress, contrastando quelle conseguenze che contribuiscono, nell’essere umano, a far precipitare i sintomi di malattie mentali affettive, quali la depressione, i disordini da stress post-traumatico e i disturbi ossessivi-compulsivi.

Regolazione dell’alimentazione e del bilancio energetico. – Il sistema endocannabinoide svolge un ruolo fondamentale nel controllo del bilancio energetico, contribuendo sostanzialmente alla tendenza all’accumulo, tende cioè a favorire l’acquisizione e l’accumulo di energia, piuttosto che il suo consumo; questa funzione è stata molto utile nel corso dell’evoluzione delle specie, quando le fonti di cibo erano limitate. Nel cervello il sistema endocannabinoide partecipa attivamente sia ai meccanismi della fame sia a quelli del piacere dato dal cibo, che ci portano ad assumere nutrimento anche se non ne abbiamo immediato bisogno. Inoltre, il recettore CB₁ e gli e. sono presenti in tutti i siti periferici che partecipano al bilancio energetico: nel tessuto adiposo e nel fegato essi favoriscono la sintesi e l’accumulo dei grassi, nel muscolo diminuiscono l’ultilizzo del glucosio e nel pancreas regolano la sintesi e la secrezione di insulina.

Endocannabinoidi e nuove terapie. – Si parla spesso dell’uso terapeutico del THC e della Cannabis. Tuttavia, la somministrazione sistemica di THC non può sempre riprodurre la selettività spazio-temporale dell’azione degli endocannabinoidi. L’attivazione dei recettori CB₂ e, in partic., CB₁ in aree cerebrali e tessuti diversi da quelli interessati dalla patologia può provocare importanti effetti collaterali (quali gli effetti psicotropi tipici di alcuni preparati della Cannabis). Si stanno quindi sperimentando strategie più selettive per lo sfruttamento terapeutico degli endocannabinoidi. Infine, molecole sintetiche che attivino selettivamente i recettori CB₂, e quindi non psicotrope, sono allo studio per il dolore cronico e alcune malattie neuroinfiammatorie.