ANTIMITOTICI

Enciclopedia Italiana - IV Appendice (1978)

ANTIMITOTICI (App. III, 1, p. 111)

Angela Rocchi

Una classificazione ideale degli a. dovrebbe essere basata sui meccanismi biochimici di azione dei vari composti, ma poiché questi in molti casi non sono stati chiariti, si possono classificare soltanto in relazione agli effetti prodotti o al periodo del ciclo cellulare nel quale agiscono. Il ciclo cellulare mitotico può essere suddiviso genericamente in due parti: l'intercinesi, periodo in cui avvengono le più importanti sintesi nucleari, compresa la duplicazione del DNA, e durante il quale non sono identificabili i cromosomi; la mitosi, periodo durante il quale i cromosomi sono ben visibili, e che è il processo che presiede alla distribuzione del materiale cromosomico in parti uguali alle due cellule figlie.

Gli a. possono impedire la divisione cellulare agendo in uno dei momenti del ciclo cellulare; li suddivideremo perciò in: agenti mitostatici (o mitoclasici), sostanze che arrestano il processo mitotico allo stadio della metafase agendo sulle fibre del fuso mitotico, e agenti cromatoclasici, composti che inibiscono la divisione cellulare agendo sulla cromatina, di solito durante l'intercinesi o la profase precoce, senza interferire con l'apparato mitotico.

L'arresto in metafase della divisione cellulare è generalmente il risultato di un'alterazione strutturale e funzionale dell'apparato del fuso mitotico; per questo motivo i mitostatici sono anche noti come veleni del fuso acromatico.

Le conoscenze sul meccanismo d'azione delle fibre del fuso sono piuttosto incomplete, ciò nonostante è indubbia l'importanza che l'apparato del fuso ha nella segregazione dei cromosomi ai poli mitotici. Le fibre del fuso sono costituite da microtubuli formati da polimeri di una proteina solforata; tali strutture sono parzialmente labili, e scompaiono quasi completamente alla fine della mitosi. Quando è inibita la formazione o la funzione del fuso, vengono inibite sia la divisione nucleare che quella cellulare; al contrario, i cromosomi si duplicano regolarmente, e si dividono in modo da formare cromosomi fratelli separati, e da dare origine a cellule con numero di cromosomi raddoppiato.

Si conosce un gran numero di agenti che hanno la capacità di sopprimere le funzioni del fuso; il primo di questi agenti a essere scoperto fu la colchicina, che è ancora il più comunemente usato perché unisce all'alta efficienza una bassa tossicità. La colchicina è un alcaloide che viene estratto da una pianta, il Colchicum autumnale. In presenza di colchicina i cromosomi si contraggono come in una normale mitosi, e scompare la membrana nucleare, ma, mentre in una normale mitosi lo stadio successivo sarebbe l'attacco delle fibre del fuso ai centromeri e la sistemazione dei cromosomi in piastra equatoriale, in presenza di colchicina questo processo non avviene; viene inoltre ritardata per molte ore la divisione dei cromosomi nelle regioni centromeriche. L'allungamento del periodo tra la scomparsa della membrana nucleare e la divisione delle regioni cromosomiche adiacenti al centromero è quindi responsabile dell'aumentata frequenza delle cellule mitotiche che si osserva dopo trattamento con colchicina; in particolare lo stadio ritardato dalla colchicina corrisponde alla metafase di una normale mitosi; si ha quindi un accumulo di c-metafasi (colchicinametafasi). A questo stadio segue, nelle cellule vegetali, la divisione del centromero, la separazione dei cromosomi fratelli e quindi un ritorno in interfase del nucleo che non si è diviso, e che ora possiede il doppio dei cromosomi d'origine. Le cellule vegetali con un trattamento prolungato possono essere indotte a subire molte successive c-mitosi, e così raggiungere un alto grado di poliploidia (aumento del numero degli assetti cromosomici). Nelle cellule animali si osserva solo raramente la divisione dei centromeri e la separazione dei cromosomi fratelli; questa separazione evidentemente avviene nell'interfase successiva.

L'effetto mitostatico della colchicina sembra essere dovuto al legame che essa forma con la proteina solforata che costituisce la sub-unità proteica dei microtubuli, prevenendo, in questo modo, la sua polimerizzazione e così la formazione dei microtubuli che costituiscono il fuso mitotico. Il colcemid e l'isocolchicina sono due derivati della colchicina che possiedono attività antimitotica: il primo è ugualmente efficace e, per la sua scarsa tossicità, viene preferito negli esperimenti su cellule di mammifero; la seconda ha un'efficacia molto inferiore a quella della colchicina.

La capacità d'indurre c-mitosi è presentata da un gran numero di composti i quali appartengono ai più differenti gruppi; tra questi vi sono: derivati minerali e organo-minerali quali il cacodilato di sodio e composti dell'arsenico, del mercurio, del nichel e del piombo; composti organo-alifatici quali il cloralio idrato e il cloroformio; alcaloidi: fanno parte di questo gruppo, oltre a molti altri mitostatici, la vinblastina e la vincristina, che sono estratte dalla Vinca rosea, molto studiate in relazione alle loro proprietà antitumorali; alcuni derivati della podofillotossina, che viene estratta dalla resina del Podophyllum peltatum; la griseofulvina, un antibiotico isolato dal Penicillium griseofulvum; purine, quali la caffeina e la teofillina; l'eparina e altri anticoagulanti.

Gli agenti cromatoclasici formano una categoria di composti, appartenenti a gruppi diversi, che agiscono sulla cromatina e producono modificazioni dei cromosomi. Tipici effetti cromatoclasici si ottengono con l'uso dei raggi X: questi composti furono chiamati perciò "veleni radiomimetici"; il termine non è però sempre corretto in quanto sono state osservate, in alcuni casi, differenze tra l'azione dei raggi X e quella dei composti cromatoclasici.

Fanno parte, tra gli altri, di questi composti: agenti alchilanti il cui prototipo è l'yprite o gas mostarda e che comprendono, tra le altre sostanze, la mostarda azotata, gli etileniminici e i sulfonossibutani; antibiotici quali l'azaserina, l'adriamicina, l'actinomicina D, la mitomicina C; composti che agiscono come antimetaboliti sostituendo o inibendo la sintesi delle basi naturali del DNA quali la 6-mercaptopurina, la 8-azaguanina, la 5-bromodesossiuridina e la 5-fluorodesossiuridina, derivati dell'acido folico come l'aminopterina e l'ametopterina.

Alcuni a. vengono usati, per la loro capacità di bloccare la divisione cellulare, come agenti antitumorali. Tra i mitostatici, la colchicina si è rivelata in complesso un farmaco antitumorale non molto efficace sull'uomo; essa risulta abbastanza tossica e viene eliminata molto lentamente; ha dato comunque qualche risultato nella cura della leucemia mieloide cronica, nel linfogranuloma di Hodgkin e in qualche caso di linfosarcoma e carcinoma polmonare. La vinblastina e la vincristina hanno uno spettro antitumorale non molto largo; la prima è particolarmente usata nel linfogranuloma di Hodgkin e in forme neoplastiche diverse; la seconda è attiva nella leucosi acuta dell'infanzia, nel linfosarcoma, nelle neoplasie polmonari e della cute. Entrambe possiedono attività immunosoppressiva attribuita a inibizione della proliferazione di cellule linfoidi immunocompetenti.

I composti cromatoclasici usati nella terapia antitumorale sono molti; tra questi possiamo citare: l'ametopterina o metotrexato, che viene usata nelle leucemie linfoide e mieloide acuta, nelle neoplasie dell'apparato genitale e nei linfomi maligni; il ciclofosfamide, un alchilante che viene usato nella leucemia mieloide cronica, nelle neoplasie dell'ovaio, nei sarcomi e nei linfomi maligni; e ancora il 5-fluorouracile, l'actinomicina D, l'adriamicina, il clorambucil.

Bibl.: B. A. Kihlman, Actions of chemicals on dividing cells, Englewood Cliffs, New Jersey, 1966; G. Deysson, Antimitotic substances, in International Review of Cytology, 24 (1968), pp. 99-148.

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Duplicazione del dna

Farmaco antitumorale

Divisione nucleare

Apparato genitale

6-mercaptopurina